طراحی ، سنتز و بررسی اثرات ضد سرطان ایمیدازولیل دی هیدرو پیریمیدین ها به عنوان مهار کننده کاینزین Eg5

کد طرح 991479

مجری :  دکتر فرزین هادی زاده   ، دکتر مژگان نجابت

کاینزین ها ماشین های بیولوژیک هستند که در داخل سلول با صرف ATP نقل انتقالات را انجام می دهند. این میکروماشین ها در طول رشته های میکروتوبولی داخل سلول حرکت می کنند و باعث انجام نقل و انتقالات در سلول ها می شود. این کاینزین ها در تقسیم سلولی هم نقش دارند و باعث انتقال کروموزوم ها به قطب های سلول می شوند. ترکیباتی که این میکروماشین ها که در تقسیم سلولی نقش دارند هدف قرار می دهند، باعث اثرات ضد سر طان می شوند.  ترکیبات اخیر نسبت به داروهای قدیمی  مثل تاکسول ها و آلکالوئیدهای وینکا که میکروتوبول ها را هدف قرا می دهند عوارض جانبی کمتری داشته و اثرات انتخابی تر در سلول های سرطانی نشان دادند. داروهایی که میکروتوبول ها را هدف قرار می دهند بین میکروتوبول ها در سلو لهای نرمال و سرطانی فرق نمی گذارند و بنابراین باعث مهار نقل و انتقالات در سلو ل های سالم می شوند و عوارض جانبی متعددی دارند. در طرف مقابل داروهایی که کاینزین ها یا همان میکرو ماشین ها مسئول تقسیم سلولی را هدف قرار می دهند بطور انتخابی روی سلول های سرطانی اثر می کنند و روی سلول های نرمال اثر جانبی ندارند. در مطالعات قبلی ترکیباتی با ساختار دی هیدروپیریمیدینی باعث مهار کاینزین در سلول های سرطانی شدند. از میان این ترکیبات می توان به داروی موناسترول اشاره داشت که یک 4 – (متا هیدروکسی فنیل) دی هیدروپیریمیدین است. این ترکیب اثرات خوبی در درمان انواع سرطان داشته است. ولی بخاطر حلالیت کم این دارو در آب مشکلاتی داشته است. برای اینکه ترکیبی بعنوان دارو استفاده شود باید حلالیت مناسب در آب داشته باشد تا بتواند توزیع مناسبی در داخل بدن انسان داشته باشد. ما در این تحقیق  سعی کردیم با تغییر ساختار شیمیایی موناسترول ترکیباتی سنتز بکنیم که ضمن داشتن خواص موناسترول حلالیت بهتری داشته باشد. بدین منظور ضمن حفظ اسکلت دی هیدروپیریمیدینی استخلاف آب گریز  4-(متاهیدروکسی فنیل) را با حلقه آب دوست  ایمیدازولیل  جانشین کردیم. بطور کامپیوتری واکنش این ترکیبات  طراحی شده با آنزیم کاینزین مطالعه شد و ترکیبات موثر بعد سنتز در مدل های سلولی از نظر اثرات سمیت سلولی مطالعه شدند. اثر ترکیبات مستقیم روی انزیم کاینزین هم مطالعه شد. اثر ترکیباتی که اثرات مثبتی داشتند در مرحله نهایی در مدل موشی سزطان هم مطالعه شدند.  از میان 23 ترکیب سنتز شده چهار ترکیب اثرات خوبی در مقایسه با داروی استاندارد موناسترول داشتند. نتایج این تحقیق منتشر شده است و  امید است در ادامه این تحقیقات بتوانیم به ترکیبات موثر در درمان سرطان برسیم